{"help": "https://data.gov.kg/gl/api/3/action/help_show?name=datastore_search", "success": true, "result": {"include_total": true, "limit": 100, "q": "jones", "records_format": "objects", "resource_id": "80d68f3b-9142-4753-a93e-fd71dc59c378", "total_estimation_threshold": null, "records": [{"_id":1726,"id_inv":"1726","f000":"3129","f210":"20150122.1","f220":"16.12.2015","f100":"1916","f101":"1","f150":"30.11.2016","f310":null,"f540":"Способ артротомии капсулы тазабедренного сустава","f571":"Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии и ортопедии, и может быть применено при артротомии и остеосинтезе вертельной области бедренной кости. \nИзвестен способ артротомии капсулы тазобедренного сустава при остеосинтезе вертельной области бедра, включающий кожный разрез в области тазобедренного сустава (по Watson-Jones), тупое расслоение тканей между m.tensor fascie latae и m.gluteus medium обнажение передней капсулы тазобедренного сустава. Т-образная капсулотомия с поперечным плечом ближе к вертлужной впадине. Проводят открытую репозицию места перелома, производят остеосинтез вертельной зоны металлофиксаторами (АО - Принципы лечения переломов / Томас П. Рюди, Ричард Э. Бакли, Кристофер Г. Морган // Васса-Медиа, 2013 - том 2 - С.757-758). \nНедостатком данного способа является, что при артротомии тазобедренного сустава не всегда удается визуально контролировать шейку бедра, так как при классической артротомии, капсула тазобедренного сустава на месте прикрепления к гребешковой линии не дает полной визуализации шейки бедренной кости, что в некоторых случаях принуждает к дополнительному разрезу, тем самым увеличивая травматизацию зоны перелома.\nЗадачей изобретения является упрощение техники артротомии и снижение дополнительной травматизации во время остеосинтеза. \nПоставленная задача решается  в способе артротомии капсулы тазобедренного сустава, включающий кожный разрез в области тазобедренного сустава (по Watson-Jones), тупое расслоение тканей между m.tensor fascie latae и m.gluteus medium и обнажение передней капсулы тазобедренного сустава, где капсулотомию проводят сначала по передней гребешковой линии, а  затем    продольным разрезом по центру капсулы в сторону вертлужной впадины. \nНа фиг.1 показана капсулотомия по передней гребешковой линии и продольный разрез по центру капсулы в сторону вертлужной впадины,  где 3 - бедро, 4 - малые лопатки, 5 - линия капсулотомии тазобедренного сустава. \n На фиг.2 -  рассеченая капсула взята на держалки и полная визуализация шейки бедренной кости, где  1 - держалки, 2 - капсула сустава, 3 - бедро, 4 - малые лопатки.\nСпособ осуществляют следующим образом.\nБольного укладывают на ортопедический операционный стол. Производят передне - латеральный разрез (по Watson-Jones), проводят тупое расслоение тканей между m.tensor fascie latae и m.gluteus medium  и обнажение передней капсулы тазобедренного сустава 2 . Капсулотомию проводят по передней гребешковой линии, а затем продольный разрез по центру капсулы в сторону вертлужной впадины 5. Затем  малые лопатки 4 вводят по нижнему, а затем по верхнему краю шейки бедра 3.При этом лоскуты капсулы сустава берут на держалки и после этого вертельная область полностью открывается, проводят репозицию места перелома и остеосинтез вертельной зоны металлофиксатором. \nПример. Больной  М. 1955 г.р.,  история болезни  N 1086/856, поступил в отделение травматологии 08.10.15г. с диагнозом закрытый чрезвертельный перелом правой бедренной кости со смещением. После  общего  клинического  обследования, больному  14.10.15г. была  произведена операция артротомия, открытая репозиция и остеосинтез накостной пластиной правой бедренной кости предлагаемым  способом.\nПоложение  больного  на  операционном  столе:  на  спине,  под спинномозговой анестезией произвели передне-латеральный разрез (по Watson-Jones), провели  тупое расслоение тканей между m.tensor fascie latae и m.gluteus medium и обнажение передней капсулы тазобедренного сустава, затем провели  артротомию  сначала по передней гребешковой линии, а затем продольный разрез по центру капсулы в сторону вертлужной впадины. Затем малые  лопатки сначала ввели по нижнему, а затем по верхнему краю шейки бедра. При этом лоскуты капсулы сустава взяли на держалки и после этого место чрезвертельного перелома была полностью визуализирована и произвели репозицию места перелома и фиксацию остеосинтеза накостной пластиной вертельной зоны бедренной кости. Рану обильно промыли перекисью водорода и фурацилином. Через контрапертуру установили  дренажную трубку. Нанесли  послойные швы и асептическую повязку.\nПослеоперационный период протекал без осложнений. Больной был активизирован на 3-е сутки после операции с помощью двух костылей без опоры на оперированную конечность. На 10-е сутки послеоперационные швы удалили  и выписали больного  на амбулаторное лечение.\nПровели повторный осмотр через 2 месяца после операции: жалоб нет, движения в правом тазобедренном суставе в полном объеме. Рентгенологически - состояние после остеосинтеза накостной пластиной проксимального отдела бедренной кости. Больной ходит с одной тростью с минимальной нагрузкой на оперированную конечность. \nДанным способом прооперировано 17 больных с чрезвертельными переломами бедренной кости. \nТаким образом, преимуществами изобретения являются исключение  дополнительного разреза капсулы тазобедренного сустава, тем самым снижается травматизация зоны перелома  и достигается полная визуализация места перелома.","f572":"Способ артротомии капсулы тазобедренного сустава, включающий кожный разрез в области тазобедренного сустава (по Watson-Jones), тупое расслоение тканей между m.tensor fascie latae и m.gluteus medium и обнажение передней капсулы тазобедренного сустава, отличающийся тем, что  капсулотомию проводят сначала по передней гребешковой линии, а затем    продольным разрезом по центру капсулы в сторону вертлужной впадины.","f731":"Джусупов Алмаз Азатбекович, (KG); Суеркулов Бахтияр Турдукулович, (KG); Маматалиев Алмаз Абдувалиевич, (KG); Анаркулов Бектур Суйоркулович, (KG)","f732":"Джусупов Алмаз Азатбекович, (KG); Суеркулов Бахтияр Турдукулович, (KG); Маматалиев Алмаз Абдувалиевич, (KG); Анаркулов Бектур Суйоркулович, (KG)","f733":"Джусупов Алмаз Азатбекович, (KG); Суеркулов Бахтияр Турдукулович, (KG); Маматалиев Алмаз Абдувалиевич, (KG); Анаркулов Бектур Суйоркулович, (KG)","f510":"A61B 17/00","f941":"Досрочно прекращен из-за неуплаты пошлины\nБюллетень № 7, 2018","f149":null,"f460":"30.11.2016, Бюл. №12, 2016","status_inv":"0","rank":0.08170687},{"_id":2373,"id_inv":"2373","f000":"515","f210":"960557.1","f220":"31.07.1996","f100":"289","f101":"0","f150":"31.03.2000","f310":"07/861030, 31.03.1992, US","f540":"Хиназолиновые соединения или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция","f571":"Изобретение предлагает некоторые хиназолиновые соединения, которые проявляют антипролифе-ративную активность, такую как противоопухолевая активность, фарма-цевтические композиции, содержащие эти соединения, ингибирующие рост и пролиферацию клеток высших организмов и микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Предпочтительные соединения настоя-щего изобретения способны инги-бировать ферментативную тимидилат-синтазу. Эффект от ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы включает действие, рассмотренное выше.\nБольшой класс антипролифера-тивных агентов включает соединения антиметаболитов. Особым подклассом антиметаболитов, известных как антифолаты или антифолы, являются антагонисты витамина, фолиевой кислоты. Обычно антифолаты очень напоминают структуру фолиевой кислоты и включают характерную часть фолиевой кислоты, n-бензоилглутамат. Глутаматная часть фолиевой кислоты несет при физиологических рН двойной отрицательный заряд. Поэтому это соединение и его аналоги имеют активную энергетическую транспортную систему для прохождения клеточной мембраны и проявления метаболического эффекта. С другой стороны, соединение без глутаматной группы может пассивно диффундировать в клетку.\nДействительной мишенью для антифолата является ферментативная тимидилатсинтаза. Тимидилатсинтаза катализирует С-метилирование 2'-деоксиуридиоата (\"dUMP\") до получения 2'-деокситимидилата (\"dТMP\"). Эта одна-углеродная реакция переноса является решающей для деления клетки. Таким образом, синтезирован ряд фолатных аналогов и изучена их способность ингибировать ферментативную тимидилатсинтазу. Прототипный, специфичный, трудно-связывающий ингибитор тимидилат-синтазы, 10-пропаргил-5,8-дидеазафолиевая кислота (Т.R. Jones еt al., \"А Роtent Antitumor Quinazoline Inhibitor of Thymidylate Synthetase Synthesis, Biological properties and Therapeutic Results in Mice\", Eur. J. Cancer 17; 11 (1981)), показывает эффективность против рака яичников, печени и грудных желез, однако обладает тревожной токсичностью для печени и почек (А.Н. Саlvert et al., \"А Рhasе I evaluation No. 10-propargyl-5,8-Dideazofolic Acid CB 3717\", J. Clin. Ancol. 4: 1245 (1986)). С помощью выявления двух свойств в этом классе молекул (растворимость и способность к внутриклеточному образованию полиглутаматов) выделен лучший аналог второй генерации (ICI D1694).\nНедавно разработаны несколько липофильных ингибиторов тимидилатсинтазы (см., например, Е. М. Веrman et al., \"Substituted Quinazolinones as Anticancer Agents\", пат. США № 4857530, Т.R. Jones et al., \"Antiproliferative Cyclic Compounds\", совместно ожидающая решения заявка США № 07/432338, которая является продолжением заявки 07/251765 от 30 сентября 1988, М.D. Varney et al., \"Antiproliferative Substituted Naphthalene Compounds\", заявка США № 07/583970 от 17 сентября 1990; S.Н. Reich et al., \"Antiproliferative Substituted Tricyclic Compounds\", заявка США № 07/587666 от 25 сентября 1990; L.R. Нughes et al., \"Anti-tumour Agents\", европейская патентная заявка № 373891 от 12 декабря 1989; Т.R. Jones et al., \"Antifolate Quinazolines\", заявка США № 07/812274 от 20 декабря 1991).\nИзобретение предлагает новые хиназолиновые соединения, проявляющие антипролиферативную активность, как противоопухолевая. Эти соединения эффективно ингибируют рост и пролиферацию клеток высших организмов и микроорганизмов, таких как бактерии, дрожжи и грибы. Изобретение предлагает фармацевтические составы, содержащие эти соединения. Предпочтительные хиназолиновые соединения согласно изобретению пригодны для ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы. Эффект от ингибирования ферментативной тимидилатсинтазы включает действие, рассмотренное выше.\nИзобретение касается хиназолиновых соединений формулы 1\n\n \t\t(1)\n\nгде:\nR1 означает водород, галоген, алкил, -ОН, -О-алкил, -О-(арил или гетероарил), -S-алкил, -S-(арил или гетероарил), -NH2, -NH-алкил, -N-(алкил)2, -NHCHO, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH2, замещенный -NHNH2, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)алкил, фторалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил или гетороцикл;\nR2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, -OH, -O-алкил, -S-алкил, -NH2, -NH-алкил, -N-(алкил)2, -NHCHO, -NО2, -NHOH, -NHO-алкил, -NHNH2, замещенный -NHNH2, -CN, -CO2H, -CO2-алкил, -CONH2, -CONH-алкил, -CONH-алкил, -CON(алкил)2, -CSNH2, -CSNH-алкил, -CSN(алкил)2, -C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, \n-NHC(=NH)алкил, -SO-алкил, -SO2- алкил, фторалкил, -O-фторалкил, -S-фторалкил, -NHCO(алкил), \n-NHCO(фторалкил), -SO-фторалкил, \n-SO2-фторалкил, -SH, -SO3H, -SO2NH2, \n-SO2NH(алкил), -SO2N(алкил)2, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл;\nZ означает O или S;\nR4 представляет собой O, S, SO, SO2, NH, N-алкил, CH2, CH-алкил, CH-(арил или гетероарил), СНОН, СНО-алкил, СНО-(арил или гетероарил), С(алкил)2, С (арил или гетероарил)2, С(алкил) (арил или гетероарил), СНS-алкил, CHS-(арил или гетероарил), С(ОН)(алкил), С(ОН)(арил или гетероарил), С(ОН)(циклоалкил), N(OH), N-циклоалкил, N(арил или гетероарил), С(циклоалкил)2, С(арил или гетероарил)(циклоалкил), С(алкил)(алкенил), С(алкил)(алкинил), С(алкенил)2, С(алкинил)2, С(алкинил) (арил или гетероарил), С(алкинил)(алкенил), С(алкенил) (арил или гетероарил), С(циклоалкил)(алкенил), С(циклоалкил)(алкинил), С(алкил) (арил или гетероарил), СН(циклоалкил), СН(алкенил), СН(алкинил), С(алкил)(циклоалкил), С(алкил)(О-алкил), С(алкенил)(О-алкил), С(алкинил)(О-алкил), С(алкил)(О-циклоалкил), С(алкенил)(О-циклоалкил), С(алкинил)(О-циклоалкил), С(арил или гетероарил)(О-алкил), С(арил или гетероарил)(О-циклоалкил), С(алкинил)(S-алкил), С(алкинил)(S-циклоалкил), С(алкенил)(S-алкил), С(алкенил)(S-циклоалкил), С(алкил)(S-алкил), С(алкил)(S-циклоалкил), С(арил или гетероарил), (S-алкил), С(арил или гетероарил) (S-циклоалкил), N(NH2), N[NH(алкил)], N[N(алкил)2], N[NH(циклоалкил)], N[N(алкил)(циклоалкил)], CH(NH2), CH[NH(алкил)], CH[NH(циклоалкил)], CH[N(алкил)2], CH[N(алкил)(циклоалкил)], CH[N(циклоалкил)2], C(алкил)(NH2), C(алкил)[NH(алкил)], C(алкил)[N(циклоалкил)2], C(алкил)[NH(циклоалкил)], C(алкил)[N(алкил)2], C(алкил)/[N-(алкил)(циклоалкил)], C(арил или гетероарил)(NH2), C (арил или гетероарил)[NH(алкил)], C(арил или гетероарил)[NH(циклоалкил)], C(арил или гетероарил)[N(алкил)2], C(арил или гетероарил)[N(циклоалкил)2], или C(арил или гетероарил)[N(алкил) (циклоалкил)], и R5 является замещенной или незамещенной арил или гетероарил группой.\nИспользуемый здесь термин \"способное ингибировать ферментативную тимидилатсинтазу\", или другие подобные означают соединение, имеющее константу ингибирования тимидилатсинтазы (\"TSKi\") менее или равной приблизительно 10-4М. Предпочтительные соединения, согласно изобретению, имеют TSKi величину в ряду менее, приблизительно, 10-5М, предпочтительно менее, приблизительно, 10-6М, особенно предпочтительно менее, приблизительно, 10-7М.\nТимидилатсинтаза является просто образцом активности хиназолиновых соединений изобретения. Действительно, некоторые соединения могут показывать антифолатную активность, кроме или даже в дополнение к ингибированию тимидилатсинтазы. Кроме того, некоторые соединения могут показывать антипролиферативную активность, обусловленную полностью другим местом действия, чем ингибирование метаболического пути фолиевой кислоты.\nНекоторые хиназолиновые соединения, согласно изобретению, могут обладать одним или более асимметрическими атомами углерода и поэтому могут существовать в рацемической или оптически активной формах. Таким образом, изобретение имеет в виду включение рацемических форм хиназолиновых соединений этого изобретения так же, как и любых оптически активных их форм, которые обладают антиопухолевой активностью.\nИспользуемый здесь термин \"алкил\" включает прямые или разветвленные алкильные группы. Аналогичное соглашение применяют и к другим основным терминам, таким как \"алкенил\", \"алкинил\" и другие подобные. Кроме того, используемые здесь термины \"алкил\", \"алкенил\", \"алкинил\" и другие подобные включают замещенные и незамещенные группы.\nТермин \"алкил\" означает группу, содержащую от одного до восьми, предпочтительно от одного до шести атомов углерода. Например, \"алкил\" может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и другие подобные. Подходящие замещенные алкилы включают, но не ограничиваются этим, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторатил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и другие подобные.\nТермин \"алкенил\" означает группы, содержащие от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода. Например, \"алкенил\" может означать проп-2-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 2-метилпроп-2-енил, гекс-2-енил, гекс-5-енил, 2,3-диметилбут-2-енил и другие подобные. Термин \"алкинил\", который также означает группы, содержащие от двух до восьми, предпочтительно от двух до шести атомов углерода, включает, но не ограничивается этим, проп-2-инил, бут-2-инил, бут-3-инол, пент-2-инил, 3-метилпент-4-инил, гекс-2-инил, гекс-5-инил и другие подобные.\nИспользуемый здесь термин \"циклоалкил\" означает группы, содержащие от трех до семи, предпочтительно от трех до шести атомов углерода. Пригодные циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и другие подобные. Термин \"гетероцикл\", который означает группы, содержащие один или более гетероатомов и предпочтительно от трех до семи атомов всего, включает, но не ограничивается этим, оксетан, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин и другие подобные.\nЗаместитель \"галоген\", согласно изобретению, может быть фтором, хлором, бромом или йодом.\nТермин \"арил\" и \"гетероарил\", используемый здесь, означает и моноциклические, и полициклические группы, которые могут быть или замещенные, или незамещенные. Например, употребительные арил группы включают фенил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, нафтил, фенантрил, антрил, фенантро и другие подобные. Примерами обычных гетероарил колец являются 5-членные моноциклические группы, такие как тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил, изотиазолил, фуразанил, изоксазолил, тиазолил и другие подобные, 6-членные моноциклические группы, такие как пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и другие подобные, и полициклические группы, такие как бензо[в]тиенил, нафто [2,3-в] тиенил, тиантренил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксатиенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензотиазол, бензимидазол, тетрагидрохинолин, циннолинил, птеридинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, феноксазинил и другие подобные.\nКак обсуждено выше, R1 заместитель формулы 1 может означать водород, галоген, алкил, -ОН, -О-алкил, -О-(арил или гетороарил), -S-алкил, -S-(арил или гетероарил), -NH2, -NH-алкил, -N-(алкил)2, -NHCHO, -NHOH, \n-NHO-алкил, -NHNH2, замещенный \n-NHNH2, -NHC(=NH)NH2, \n-NHC(=NH)алкил, фторалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. Заместитель R1 является предпостительно метилом или амино группой.\nR2 и R3 заместители формулы 1, согласно изобретению, которые  могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, -ОН, -О-алкил, -S-алкил, -NH2, -NH-алкил, -N-(алкил)2, -NHCHO, -NH2, -NHOH, \n-NHO-алкил, -NHNH2, замещенный \n-NHNH2, -CN, -CO2H, -CO2-алкил, \n-CONH2, -CONH-алкил, -CON(алкил)2, \n-CSNH2, -CNH-алкил, -CSN(алкил)2, \n-C(=NH)NH2, -NHC(=NH)NH2, \n-NHC(=NH)алкил, -SO-алкил, -SO2-алкил, фторалкил, -О-фторалкил, -S-фторалкил, -NHCO(алкил), \n-NHCO(фторалкил), -SO-фторалкил, SO2-фторалкил, -SH, -SO3H, SO2NH2, \n-SO2NH(алкил), -SO2N(алкил)2, алкенил, алкинил, арил или гетероцикл.\nЗаместитель R2 предпочтительно является водородом или метилом, этилом, гидрокси, ме-токси, хлором или трифторметилом.\nБолее предпочтительно R2 означает водород или метил, хлор или трифторметил группу. За-меститель R3 предпочтительно является водородом.\nЗаместитель Z формулы 1, согласно изобретению, является или кислородом, или серой. В предпочтительном воплощении замес-титель означает кислород.\nЗаместитель R4 формулы 1, согласно изобретению, может означать кислород, серу, SO, SO2, NH, N-алкил, CH2, CH-алкил, СН-(арил или гетероарил), СНОН, СНО-алкил, СНО-(арил или гете-роарил), С(алкил)2, С(арил или гетероарил)2, С(алкил)(арил или гетероарил), СНS-алкил, СНS-арил, С(ОН)(алкил), С(ОН)(арил или гетероарил), С(ОН)(циклоалкил), N(OH), N-циклоалкил, N(циклоалкил) SO2, N(арил или гетероарил), С(циклоалкил)2, С(арил или гетероарил) (циклоалкил), С(алкил)(алкенил), С(алкил)(алкинил), С(алкенил)2, С(алкинил)(арил или гетероарил), С(алкинил)(алкенил), С(алкенил)(арил или гетероарил), С(циклоалкил) (алкенил), С(циклоалкил) (алкинил), C(алкил)(арил или гетероарил), СН(циклоалкил), СН(алкенил), СН(алкинил), С(алкил) (циклоалкил), С(алкил)(О-алкил), С(алкенил)(О-алкил), С(алкинил)(О-алкил), С(алкил)(О-циклоалкил), С(алкенил)(О-циклоалкил), С(алкинил) (О-циклоалкил), С(арил или гетероарил)(О-алкил), С(арил или гетероарил)(О-циклоалкил), С(алкинил) (S-алкил), С(алкинил)(S-циклоалкил), С(алкенил)(S-алкил), С(алкенил)(S-циклоалкил), С(алкил)(S-алкил), С(алкил)(S-циклоалкил), С(арил или гетероарил)(S-алкил), С(арил или гетероарил)(S-циклоалкил), N(NH2), N[NH(алкил)], N[N(алкил)2], N[NH(циклоалкил)], N[N(алкил) (циклоалкил)], СН(NH2), CH[NH(алкил)], CH[NH(циклоалкил)], CH[N(алкил)2], CH[N(алкил) (циклоалкил)], CH[N(циклоалкил)2], C(алкил)(NH2), C(алкил)[NH(алкил)], C(алкил)[N(циклоалкил)2], C(алкил) [NH(циклоалкил)], C(алкил)[N(алкил)2], C(алкил)[N(алкил)(циклоалкил)], C(арил или гетероарил)(NH2), C(арил или гетероарил)NH(алкил), C(арил или гетероарил)[NH(циклоалкил)], C(арил или гетероа-рил)[N(алкил)2], C(арил или гетероарил)[N(циклоалкил)2], или C(арил или гетероарил)[N(алкил) (циклоалкил)].\nЗаместитель R4 является предпочтительно кислородом, серой или метиленом, С=О, NH, NCH3, CH(OH) или С(ОН)(фенил) группой. Более предпочтительно заместитель R4 означает серу.\nЗаместитель R5 формулы 1 может быть любым из большого ряда арильных или гетероа-рильных соединений, включая, но не ограничиваясь этим, арильные или гетероарильные кольца, обсуждаемые ранее. Заместитель R5 может быть незамещенным или замещенным. Подходящие заместители R5 включают широкое разнообразие электронодонорных и электроноакцепторных за-местителей. Используемый здесь термин \"электроноакцепторный\" включает, но не ограничивается  этим, группы, такие как -NO2, -CF3, -CN, карбокси, галоген, -SO2R6, где R6 означает алкил, арил или гетероарил группу, определенные выше, или R6 является -NR7R8 группой, где R7 и R8 представляют собой алкил группы, и другие подобные. Термин \"электронодонорный\" включает, но не ограничи-вается этим, группы, такие как -NH2, -NH-(алкил), -NHOH, -NHNH2, \n-O-(алкил), -S-(алкил), -NR7R8, где R7 и R8 означает алкил группы, и другие подобные.\nТипичными заместителями R5 являются галоген, гидрокси, алкокси, алкил, гидроксиалкил, фторалкил, амино, -NH-(алкил), -N-(алкил)2, -CO-аминокислота, -CN, -NO2, -CF3, карбалкокси, кар-бамил, карбонил, карбокси, карбониламинокислоты, \n-SO2NHCO, SO2-аминокисслота, сульфониламинокислоты, сульфамил, сульфанилил, сульфгидрил, сульфино, сульфинил, сульфо, сульфонамидо, сульфонил, (алкил)тио, замещенный или незамещен-ный фенилсульфонил, фенилмеркапто, фосфазо, фосфинико, фосфино, фосфо, фосфоно, фосфоро, фосфорозо, меркаптоарил и другие подобные.\nОсобенно предпочтительные структуры для R5 включают:\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n \n\t \n\n\n \n \n \n\n\n \n \n13\n \n\n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\nПредпочтительный класс соединений, согласно изобретению, включает соединения формулы 1, где R3 является водородом. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z означает кислород.\nДругой предпочтительный класс соединений изобретения включает соединения формулы 1, в которых R3 является водородом и R1 является или метилом, или амино группой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются такие соединения, где Z является кислородом.\nДругим предпочтительным классом изобретения являются такие соединения формулы 1, в которых R3 означает водород и R2 означает водород или метил, этил, гидрокси или метокси группу. Более предпочтительно, R2 является водородом или метил группой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.\nДругим предпочтительным классом соединений изобретения являются такие соединения формулы 1, где R3 означает водород и R4 означает кислород, серу или метилен, С=O, CH(OH) или C(OH)(фенил) группу. Более предпочтительно, когда R4 является серой. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.\nДругим предпочтительным классом соединений изобретения являются соединения формулы 1, где R3 является водородом и R5 является одной из следующих структур:\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n \n\t \n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\nОсобенно предпочтительны соединения этого класса, у которых Z является кислородом.\nДругим предпочтительным классом соединений изобретения являются соединения формулы 1, где R3 означает водород, R1 означает или метил, или амино группу, R2 является водородом или метилом, этилом, гидрокси или метокси группой, R4 означает кислород, серу или метилен, C=O, CH(OH) или С(ОН)(фенил) группу и R5 является одной из следующих структур:\n\n \n \n\n \n\n\n \n \n \n\n\n \n\t \n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\nОсобенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z является кислородом.\nСогласно предпочтительному воплощению изобретения R6 означает водород, R1 является или метилом, или амино группой, R2 означает водород или метил группу, R4 представляет серу и R5 является одним из колец, рассмотренных в предшествующих пунктах. Особенно предпочтительными соединениями этого класса являются соединения, где Z означает кислород.\nОсобенно предпочтительные соединения изобретения проиллюстрированы ниже в таблице 1.\nОсобенно предпочтительны соединения 14А, 24А и 25А.\n\nТаблица 1\n\n \nгде R3 означает Н, и\nR1\tR2\tR4\tR5\n1\t2\t3\t4\n1А) CH3\tH\tO\t \n\n2А) CH3\tH\tS\t \n\n3А) CH3\tH\tCH2\t \n\n\n1\t2\t3\t4\n4А) CH3\tH\tC=O\t \n\n5А) CH3\tH\tCH(OH)\t \n\n6А) CH3\tH\tC(OH)(Ph)\t \n\n7А) CH3\tH\tS\t \n\n8А) CH3\tCH3\tS\t \n\n9А) CH3\tCH3\tS\t \n\n10А) CH3\tCH3\tS\t \n\n11А) CH3\tCH3\tS\t \n\n12А) CH3\tCH3\tS\t \n\n13А) CH3\tOCH3\tS\t \n\n14А) NH2\tCH3\tS\t \n\n15А) CH3\tOH\tS\t \n\n16А) CH3\tCH3\tS\t \n\n17А) CH3\tCH3\tS\t \n\n18А) NH2\tCH3\tS\t \n\n19А) CH3\tCH2CH3\tS\t \n\n\n1\t2\t3\t4\n20А) CH3\tH\tS\t \n\n21А) CH3\tCH3\tS\t \n\n22А) CH3\tH\tS\t \n\n23А) CH3\tCH3\tS\t \n\n24А) NH2\tCH3\tS\t \n\n25А)\t \n26А) CH3\tCH3\tS\t \n\n27А) CH3\tCH3\tS\t \n\n28А) CH3\tCH3\tS\t \n\n29А) CH3\tCH3\tS\t \n\n30А) NH2\tCH3\tS\t \n\n31А) CH3\tH\tCH2\t \n\n32А) CH3\tH\tCH2\t \n\n33А) CH3\tH\tCH2\t \n\n\nДругой аспект изобретения касается способов получения хиназолиновых соединений формулы 1 с антипролиферативной активностью.\nОдин из способов изобретения для получения хиназолиновых соединений формулы 1 включает реакцию замещения для соединения формулы:\n\n \n\nили\n\n \n\nгде Z и R1 - R3 имеют те же значения, что определены предварительно, и L является удаляемой группой, с соответствующим соединением для замены удаляемой группы на требуемый -R4- R5 заместитель для случая (i) или на соответствующий R5 заместитель в случае (ii). Способ проводят при широко варьирующихся условиях, но обычно этот процесс выполняют в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре, изменяющейся от приблизительно 70  С до приблизительно 165  С, предпочтительно от приблизительно 80  С до приблизительно 140  С, особенно предпочтительно от приблизительно 90  С до приблизительно 100  С.\nУдаляемые группы, пригодные для использования в этом способе так же, как и для использования в других способах изобретения, включают атомы галогена, такие как Br, Cl, F и I.\nПредпочтительный способ получения хиназолиновых соединений формулы 1, обладающих антипролиферативной активностью, где Z и R1 - R5 имеют ранее определенные значения, включает стадии:\n(1) \tреакция соединения формулы:\n\n \n\nгде L является удаляемой группой, например атомом галогена, таким как Br, Cl, F и I и R2 имеет ранее определенные значения, с гидрохлоридом гидроксиламина и хлоральгидратом с образованием изонитрозоацетанилида формулы\n\n \n\n(2) обработка изонитрозоацета-нилида стадии (1) серной кислотой, затем льдом и очистка этанолом с получением изатинового соединения формулы:\n\n \n\n(3) реакция изатинового соединения, полученного на стадии (2), с водной щелочной перекисью, такой как водный раствор NaOH и H2O2 до образования соединения о-аминобензойной кислоты формулы\n\n \n\n(4) реакция соединения О-аминобензойной кислоты, полученного на стадии (3), с уксусным ангидридом до образования ацетилантранильного соединения формулы\n\n \n\n(5) рекция ацетилантранильного соединения, полученного на стадии (4), с безводным аммиаком, с последующей обработкой NaOH, затем соляной кислотой до образования хиназолина формулы\n\n \n\n(6) реакция замещения для хиназолинового соединения, полученного на стадии (5), обеспечивающая замену удаляемой группы L одним из требуемых R4-R5 заместителей, описанных предварительно, и таким образом получение соединения формулы 1.\nСтадию (1) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно она проводится в присутствии воды, хлоральгидрата, соляной кислоты, сульфата натрия и гидрохлорида гидроксиламина при температуре, изменяющейся от приблизительно 0  С до приблизительно 100  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 100  С и более предпочтительно при приблизительно 100  С.\nСтадия (2) может выполняться при широко изменяющихся условиях, но обычно она проводится в присутствии концентрированной H2SO4 при температуре, изменяющейся от приблизительно 50  С до приблизительно 100  С, предпочтительно от приблизительно 65  С до приблизительно 100  С и более предпочтительно  при приблизительно 80  С.\nСтадия (3) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии воды, гидроокиси натрия и перикиси водорода при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 80  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 80  С и более предпочтительно  при приблизительно 80  С.\nСтадия (4) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии уксусного ангидрида при температуре, изменяющейся от приблизительно 70  С до приблизительно 140  С, предпочтительно от приблизительно 100  С до приблизительно 140  С и более предпочтительно при приблизительно 140  С.\nСтадия (5) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно она выполняется в присутствии аммиака при температуре, изменяющейся от приблизительно -33  С до приблизительно 20  С, предпочтительно при  приблизительно 20  С.\nСтадия (6) может выполняться при широко изменяющихся условиях, но обычно проводится она в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре, изменяющейся от приблизительно 70  С до приблизительно 165  С, предпочтительно от  приблизительно 80  С до приблизительно 140  С и более предпочтительно от приблизительно 90  С до приблизительно 100  С.\nМодификация шести стадий процесса, обсужденного выше, включает альтернативные стадии:\n(5а) обработка ацетилантрани-лового соединения, полученного на стадии (4), МеОН с последующей обработкой соляной кислотой до получения соединения формулы:\n\n \n\n(5а') обработка о-аминобензойной кислоты, полученной на стадии (3), фосгеном или трифосгеном до образования соединения формулы:\n\n \n\nкоторое далее обрабатывают метанолом,\n(5в) реакция продукта стадии (5а) или (5а') с гидрохлоридом хлорформамидина до получения хиназолинового соединения формулы:\n\n \n\nзатем образовавшееся хиназолиновое cоединение по реакции замещения, приведенной в стадии (6), описанной ранее, превращают в соединение формулы.\nСтадию (5а) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно проводят (i) в присутствии метанола при температуре, изменяющейся от приблизительно 0  С до приблизительно 100  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 70  С и наиболее предпочтительно при приблизительно 70  С и затем (ii) в присутствии концентрированной соляной кислоты при температуре, изменяющейся от приблизительно 70  С до приблизительно 100  С, более предпочтительно при приблизительно 100  С.\nСтадию (5а') могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют (i) в присутствии трифосгена при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 20  С, и затем (ii) в присутствии метанола при температуре от приблизительно 0  С до 70  С, более предпочтительно при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 20  С и наиболее предпочтительно при приблизительно 20  С.\nСтадия (5в) может проводиться при широко изменяющихся условиях, но обычно ее выполняют в присутствии диглима и гидрохлорида хлорформамидина при температуре от приблизительно 100  С до приблизительно 175  С, предпочтительно от приблизительно 160  С до 175  С и особенно предпочтительно при приблизительно 170  С.\nВ особенно предпочтительном воплощении шестистадийного способа, приведенного выше, стадию (6) выполняют реакцией продукта или стадии (5), или стадии (5в) с анионом 4-тиопиридина в присутствии гидрида натрия,  бромида  меди  (2)  и окиси меди (1). Предпочтительный способ получения анионов 4-тиопиридинов для использования в этом изобретении включает реакцию 4-меркаптопиридина с NaH в безводном N,N-диметилацетамиде. Процесс получения 4-тиопиридинов могут проводить при широко варьирующихся условиях, но обычно выполняют в присутствии гидрида натрия и диметилформамида при температуре от приблизительно -20  С до приблизительно 20  С, предпочтительно от приблизительно 0  С до приблизительно 20  С, более предпочтительно  при приблизительно 20  С.\nДругой особенно предпочтительный способ изобретения для получения хиназолиновых соединений формулы 1 включает стадии:\n(1) реакция соединения формулы\n\n \n\nгде R9 заместитель является  водородом, -CH3, -OCH3, -CF3, N(CH3)2 и другими подобными, с бензилмеркаптаном до образования соединения формулы:\n\n \n\nгде заместитель R10 означает водород или -OCH3,\n(2) \tвосстановление продукта стадии (1),\n(3) \tснятие защиты у продукта стадии (2), и\n(4) \tреакция продукта стадии (3) с соединением формулы:\n\n \n\nгде Z и R1 - R3 имеют определенные ранее значения, L - удаляемая группа до получения соединения формулы:\n28\n\n \n\nСтадию (1) этого способа могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего основания и растворителя при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 80  С, предпочтительно от приблизительно 0  С до 20  С.\nСтадию (2), стадию восстановления, могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но обычно проводят в присутствии PCl3 и CHCl3 при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 80  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 80  С и более предпочтительно при  приблизительно 20  С.\nСтадию (3), стадию снятие защиты, могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего растворителя и металла или соли металла при температуре от приблизительно -78  С до приблизительно 20  С, предпочтительно от приблизительно -78  С до приблизительно 0  С и более предпочтительно от приблизительно -33  С до приблизительно 0  С.\nСтадию (4), могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии диметилацетамида, гидрида натрия, бромида меди (1) и окиси меди (1) при температуре от приблизительно 70  С до приблизительно 165  С, предпочтительно от приблизительно 90  С до приблизительно 100  С и особенно предпочтительно при  приблизительно 90  С.\nДругой способ в сравнении с четырехстадийным способом, приведенным выше, включает стадии:\n(1) восстановление соединения формулы:\n\n \n\nс образованием соединения формулы\n\n \n\n(2) \tреакция продукта стадии (1) с ксантогенатом до получения соединения формулы:\n\n \n\n(3) \tгидролиз продукта стадии (2) и последующая реакция с соединением формулы:\n\n \n\nгде Z и R1-R3 имеют определенные ранее значения и L является удаляемой группой, в присутствии N,N-диметилацетамида, бромида меди (1) и окиси меди (1) до получения соединения формулы:\n\n \n\nСтадию (1), стадию восстановления, могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии водорода (газа), соответствующего растворителя и каталитического количества палладия, предпочтительно при комнатной температуре, приблизительно 20  С. Конечно, в некоторых случаях могут быть использованы повышенные температуры для ускорения реакции.\nСтадию (2) могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии водной кислоты и Na2NO2 с последующей обработкой ксантогенатом калия при температуре от приблизительно -40  С до приблизительно 20  С, предпочтительно от приблизительно 0  С до приблизительно 5  С и более предпочтительно при приблизительно 0  С.\nГидролиз стадии (3) могут выполнять при широко изменяющихся условиях, но предпочтительно проводят с NaOH/CH3OH при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 20  С. Следующую после гидролиза реакцию стадии (3) также проводят при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующего основания, растворителя и катализатора при температуре от приблизительно 70  С до приблизительно 165  С, предпочтительно от приблизительно 90  С до приблизительно 100  С и более предпочтительно  при приблизительно 90  С.\nДругой предпочтительный способ получения хиназолинового соединения формулы 1, где Z и R1-R5 имеют определенные ранее значения, включает стадии:\n(1) реакция соединения формулы\n\n \n\nгде R1-R3 имеют ранее определенные значения, с соединением, пригодным для введения защитной группы Р, до образования соединения формулы:\n\n \n\n\n(2) превращение продукта стадии (1) до соединения формулы:\n\n \n\nгде L является удаляемой группой, \n(3) реакция замещения хиназолинового соединения стадии (2) с образованием соединения формулы:\n\n \n\n\nгде R5 имеет значения, определенные ранее, и \n(4) снятие защиты у продукта стадии (3).\nСтадию (1) описанного ранее процесса могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующих алкил или ацил галогенида, основания и растворителя при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 20  С, предпочтительно  при приблизительно 20  С.\nХотя для описанного выше процесса может быть использовано в качестве защитной группы Р разнообразие заместителей, защитная группа Р предпочтительно означает СН2ОСН2СН2 Si (СН3)3, СН2ОСН3, СН2ОС(О)t Bu или CОt Bu группы. Согласно предпочтительному воплощению Р является СН2ОСН2СН2 Si (CH3)3.\nСтадия (2), стадия превращения, может проводиться при широко изменяющихся условиях для того, чтобы обеспечить широкое разнообразие удаляемых групп, но предпочтительно выполняется в присутствии N-бромсукцинимида, брома, N-хлорсукцинимида или N-иодсукцинимида при температуре от приблизительно 20  С до приблизительно 100  С, предпочтительно от приблизительно 50  С до приблизительно 100  С и более предпочтительно при  приблизительно 80  С. В предпочтительном воплощении процесс выполняют в присутствии N-бромсукцинимида. ССl4 и света.\nСтадию (3) могут проводить при широко изменяющихся условиях, но обычно выполняют в присутствии соответствующих нуклеофила, основания и растворителя при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 50  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 100 С и более предпочтительно при  приблизительно 20  С.\nВ предпочтительном воплощении этого процесса стадию (3) выполняют реакцией продукта стадии (2) с NaOEt (этилат натрия) и 2-нитропропаном с последующей обработкой фенилмагнием до образования соединения формулы:\n\n \n\nПо другому воплощению стадию (3) проводят реакцией продукта стадии (2) с 5-хлориндолом.\nСтадию (4), которая может выполняться при широко изменяющихся условиях, обычно проводят в присутствии соответствующего кислого или щелочного фторида при температуре от приблизительно 0  С до приблизительно 100  С, предпочтительно от приблизительно 20  С до приблизительно 100  С и более предпочтительно при  приблизительно 20  С.\nМатериалы и условия на стадии (4) по снятию защитной групп зависят от разнообразных факторов. Конечно, одним из факторов является заместитель, используемый в качестве защитной группы Р. Например, если Р является СН2ОСН2СН2 Si (СН3)3 группой, то стадия (4) предпочтительно выполняется реакцией продукта (3) с тетрабутиламмонийфторидом.\nВ модификации способа, описанного выше, до стадии (4) снятия защитной группы продукт стадии (3) окисляют до образования соединения формулы\n\n \n\nзатем вслед за стадией (4) снятия защитной группы продукт стадии (4) реагирует с фениллитием до образования соединения формулы:\n\n \n\nКак показано выше, может б","f572":"1. Хиназолиновые соединения общей формулы 1:\n\n \t \t (1)\n\nгде R1 представляет собой низший алкил или аминогруппу;\nR2 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси, низшую алкоксигруппу;\nR3 представляет собой водород;\nZ представляет собой кислород;\nR4 представляет собой O, S, СН2, С=О, CHOH, группу ОН-C(Ph)-;\nR5 представляет собой группу, выбранную из ряда, включающего: \n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n \n\t \n\n\n \n \n \n\n \n \n \n\n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\nили их фармацевтически приемлемые соли.\n2. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R1 представляет собой метильную или аминогруппу.\n3. Соединения по п.2 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R1 представляет собой метил.\n4. Соединения по п.2 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R1 представляет собой аминогруппу.\n5. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R2 представляет собой водород или метил, этил, гидрокси или метоксигруппу.\n6. Соединения по п.5 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R2 представляет собой водород или метильную группу. \n7. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R4 представляет собой серу.\n8. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R1 представляет собой метил или аминогруппу, R2 представляет собой водород или метил, этил, гидрокси или метоксигруппу, R4 представляет кислород, серу или метилен, С=О, СН(ОН) или С(ОН) (Рh) группу и R5 представляет собой одну из следующих групп: \n\n \n \n \n\n \n \n \n\n\n\n \n\t \n\n\n \n \n \n\n \n \n \n\n\n\n \n \n \n\n\n \n \n \n\n\n9. Соединения по п.8 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что R2 представляет собой водород или метильную группу и R4 представляет собой серу.\n10. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что вышеназванные соединения выбирают из соединений общей формулы:\n\n \n\nгде R3 представляет собой водород и\nZ представляет собой кислород. \n\nR1\tR2\tR4\tR5\nCH3\tH\tO\t \n\nCH3\tH\tS\t \n\nCH3\tH\tCH2\t \n\nCH3\tH\tC=O\t \n\nCH3\tH\tCH(OH)\t \n\nCH3\tH\tC(OH)(Ph)\t \n\nCH3\tH\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tOCH3\tS\t \n\nNH2\tCH3\tS\t \n\nCH3\tOH\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\n\n\n101\n\nNH2\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH2CH3\tS\t \n\nCH3\tH\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tH\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nNH2\tCH3\tS\t \n\n\nили соединений формулы\n\n \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nCH3\tCH3\tS\t \n\nNH2\tCH3\tS\t \n\n\n\nCH3\tH\tCH2\t \n\nCH3\tH\tCH2\t \n\nCH3\tH\tCH2\t \n\n\n11. Соединения по п.10 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что вышеназванные соединения выбирают из соединений общей формулы:\n\n \n\nгде R3 представляет собой водород, и\nZ представляет собой кислород\n\nR1\tR2\tR4\tR5\nNH2\tCH3\tS\t \n\nNH2\tCH3\tS\t \n\n\nили соединения формулы:\n\n \n\n12. Соединения по п.11 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что вышеназванные соединения имеют следующую структуру: \n\n \n\n13. Соединения по п.1 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что вышеназванные соединения или их соли имеют константу ингибирования тимидилатсинтазы, менее или равную приблизительно 10-4М.\n14. Соединения по п.13 или их фармацевтически приемлемые соли,  отличающиеся  тем, что вышеназванные соединения или их соли имеют константу ингибирования тимидилатсинтазы,  менее или равную 10-7М. \n15. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей фермент тимидилатсинтазы активностью, содержащая активный агент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель,  отличающаяся  тем, что композиция содержит в качестве активного агента соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пунктов 1-14. \n16. Фармацевтическая композиция по п.15,  отличающаяся  тем, что содержит соединение, имеющее формулу:\n\n \n\n17. Фармацевтическая композиция по п.15,  отличающаяся  тем, что композиция имеет форму, выбранную из группы, включающей формы, пригодные для перорального, парентерального, местного, внутривагинального, внутриносового, внутрибронхиального, внутриглазного, внутриушного или ректального введения.\n18. Фармацевтическая композиция по п.15,  отличающаяся  тем, что содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющие константу ингибирования тимидилатсинтазы Кi, менее или равную приблизительно 10-4М.\n19. Фармацевтическая композиция по п.18,  отличающаяся  тем, что содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, имеющие константу ингибирования тимидилатсинтазы Кi, менее или равную приблизительно 10-7М.","f731":"Ачурон Фармасьютикалз, Инк (US), (US)","f732":"Теренс Р. Джоунс, (US); Джон Эттард, (US); Тед М. Блекман, (US); Майкл Д. Варни, (US); Стефен Э.Веббер, (US)","f733":"Ачурон Фармасьютикалз, Инк (US), (US)","f510":"A61K 31/505, C07D 239/90, C07D 239/95, C07D 401/06, C07D 401/12","f941":"Досрочно прекращен из-за неуплаты пошлин\nБюллетень №12,2010","f149":null,"f460":"31.03.2000, Бюл. №4, 2000","status_inv":"0","rank":0.07642204},{"_id":2387,"id_inv":"2387","f000":"539","f210":"960481.1","f220":"09.08.1996","f100":"333","f101":"0","f150":"28.02.2001","f310":"07/918702, 27.07.1992, US","f540":"Очищенные производные сульфоалкильных эфиров циклодекстрина или их смесь, клатратный комплекс производных циклодекстрина с лекарственным веществом и фармацевтическая композиция","f571":"Изобретение относится к производным циклодекстрина и к их фармацевтическому применению в качестве клатрат-образующих агентов.\nЦиклодекстрины (ЦД) являются группой циклических гомологов олигосахаридов, которые получены при разложении крахмала под действием фермента циклодекстрин трансгликозилазы, вырабатываемого бактерией Bacillus macerans. Существуют опубликованные способы как для получения циклодекстрин трансгликозилазы, так и для получения и выделения циклодекстринов.\nЦиклодекстрины - это циклические молекулы, содержащие шесть или более *-D-глюкопиранозных единиц, связанных в положениях 1, 4 путем * связывания, как в амилозе. Как следствие этого циклического строения молекула отличается тем, что не имеет ни восстанавливающей концевой группы, ни невосстанавливающей концевой группы.\nМолекула представлена ниже схематической формулой (I), где гидроксильные группы показаны во 2, 3 и 6-положениях глюкопиранозных единиц.\n\n \nПеременная n может быть числом от 4 до 6 или выше.\nКогда n = 4, молекула является обычно известной как *-циклодекстрин или циклогексаамилоза, когда n = 5, молекула обычно известна как *-цик-лодекстрин или циклогептаамилоза, и, когда n = 6, молекула обычно известна как *-циклодекстрин или циклотаамилоза. Когда здесь делается отсылка к \"циклодекстрину\", это подразумевает включение вышеуказанных форм циклодекстрина, а также молекул, где n > 6.\nПредлагают, что вследствие циклического строения конформации *-D-глюкопиранозных единиц ограничено свободное вращение вокруг глюкопиранозных связей, и циклодекстрины существуют в виде молекул конической формы с первичными гидроксилами, расположенными в маленьком конце конуса и вторичными гидроксилами, расположенными в большом открытом конце конуса. Полость наполнена водородными атомами у С3 и С5 вместе с глюкозидными кислородными атомами с получением относительно липофильной полости, но с гидрофильной внешней поверхностью.\nВ результате двух областей с различной полярностью и изменений в растворимой структуре, вызванных комплексообразованием, циклодекстрины обладают способностью образовывать комплексы с различными органическими и неорганическими молекулами. Образование циклодекстриновых комплексов включения с молекулами относится к явлению \"хозяин-гость\".\nРезультатом уникальных свойств циклодекстринов является их коммерческое использование в сельском хозяйстве при обработке водой в качестве поверхностно-активных веществ и в системах доставки лекарств. Результатом применения циклодекстринов в области фармации является микроинкапсулирование со своевременным высвобождением лекарства, улучшение стабильности и увеличение растворимости в воде различных лекарств.\nОбычно циклодекстрины известны как улучшающие скорость растворения лекарств. Однако, кроме того, комплексы, образованные ими, устойчивы в водном растворе, поэтому улучшение растворимости сопровождается повышением концентрации насыщения лекарства. К сожалению, сам *-циклодекстрин, который образует наиболее устойчивые комплексы с большинством лекарств, имеет наименьшую растворимость в воде, поэтому лекарства, которые образуют с ним комплекс, не могут быть введены в раствор в терапевтических концентрациях. Причиной этого является кристаллическая структура *-циклодекстрина.\nИзвестно, что химическая модификация циклодекстрина изменяет их свойства. Электронейтральные циклодекстрины были описаны Раrmerter et al (патент US № 3453259) и Gramera et al (патент US № 3459731). Они получены реакцией конденсации циклодекстринов с различными эпоксидами или органическими галогенидами.\nДругие производные включают циклодекстрины с катионными свойствами (Parmerter (I); патент US № 3453257), нерастворимые поперечносвязанные циклодекстрины (Solms; патент US № 3420788), и циклодекстрины с анионными свойствами (Parmerter (II); патент US № 3426011). К исходному циклодекстрину для получения производных циклодекстрина с анионными свойствами должны быть присоединены карбоновые кислоты, кислоты фосфора, фосфиновые кислоты, фосфоновые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфоновые кислоты, тиофосфоновые кислоты и сульфоновые кислоты (см. Parmerter (II), supra).\nЦиклодекстрины нашли применение в фармацевтических системах доставки. В качестве \"хозяина\" для \"гостевых\" лекарственных молекул эти комплексы включения (клатрат) показали повышение водной растворимости фармацевтических препаратов с существенно низкой водной растворимостью (Jones; патент US № 4555504).\nЭта солюбилизация приводит к улучшению биологической доступности некоторых лекарств. В виде клатратных комплексов некоторые лекарства показывают улучшенную химическую стабильность в водных растворах (Harada et al; патент US № 4497803 и Hayash; et al; патент US № 3816394). Кроме того, циклодекстрины оказываются эффективными при регулировании высвобождения высокорастворимых в воде фармацевтических препаратов (Friedman; патент US № 4774329).\nНесмотря на фармацевтическую полезность, циклодекстрины также имеют некоторые ограничения. Использование циклодекстринов в клинической практике ограничивается только оральными и формами для местного применения, так как циклодекстрины проявляют нефротоксичность, вызываемую введением неметаболизирующегося тела. Поскольку ферменты млекопитающих специфичны для разрушения линейных молекул крахмала циклодекстрины остаются в большой степени неметаболизированными и скапливаются из-за их рециркуляции и реадсорбции в ближайших трубчатых клетках.\nЦиклодекстрины и их производные являются, главным образом, кристаллическими твердыми продуктами, и концентрирование в почечной ткани сопровождается образованием кристалла, вызывающего некротическое повреждение клеток. Несмотря на образование водорастворимых клатратных комплексов кристаллические циклодекстриновые комплексы лекарств ограничивались при их использовании сублигвальным введением. Были предприняты попытки ингибирования образования кристалла в циклодекстриновых лекарственных комплексах путем преобразования исходных циклодекстринов неспецифическим методом с получением аморфных смесей, содержащих много компонентов циклодекстриновых производных (Pitha; патенты US №№ 4596795 и 4727064). Эти смеси предотвращают процессы кристаллизации, наблюдаемые для единичных соединений, обеспечивая снижение токсичности.\nСущность изобретения.\nИзобретение касается очищенных циклодекстриновых производных, представляющих как индивидуальные производные, так и смеси производных. Они получаются нагреванием циклодекстринового исходного материала с реагентом(ами), который(ые) вводит(ят) особый заместитель анионного типа, например, (C2-С6-алкилен)-SO3- анионный заместитель, в молекулу циклодекстрина. Это позволяет значительно повысить растворимость в воде и успешно уменьшить степень токсичности. У более высокозамещенных циклодекстриновых производных обнаружено, что они не вызывают существенных повреждений в качестве клатратобразуюших агентов для парентеральных фармацевтических препаратов и других, связанных с этим применением.\nНа фиг. 1 показано кумулятивное выделение циклодекстрина с мочой у мышей для случаев непреобразованного циклодекстрина, гидроксипропилпроизводного циклодекстрина и двух сульфоалкил циклодекстриновых производных по изобретению; на фиг. 2 и 3 - данные, показывающие, что более высокозамещенные алкилсульфоновые кислоты по настоящему изобретению вызывают меньший разрыв мембраны, что установлено исследованиями гемолиза красных кровяных клеток при сравнении монозамещенных производных алкилсульфоновой кислоты с непреобразованным циклодекстрином, вызывающим наибольший разрыв мембраны, и что монозамещенные производные алкилсульфоновой кислоты по настоящему изобретению вызывают такой же разрыв мембраны, что и гидроксипропил циклодекстриновое производное, что также установлено исследованием гемолиза красных кровяных клеток; на фиг. 4, 5 и 6 показано, что константы ассоциации для равновесия между сульфоалкил циклодекстриновыми производными по настоящему изобретению и дигоксином или прогестероном значительно больше, чем константа ассоциации для равновесия между гидроксипропил циклодекстриновым производным и дигоксином или прогестероном, соответственно; и на фиг. 7-10 также показано, что с фенитоином и тестостероном сульфоалкил циклодекстриновые производные по изобретению обладают значительно большими константами ассоциации по сравнению с гидроксипропил циклодекстриновым производным; на фиг. 11, 12 и 13 - результаты исследований растворимости тестостерона, прогестерона и напроксена с сульфоалкилэтиловыми циклодекстриновыми производными по настоящему изобретению.\nИтак, данное изобретение касается циклодекстриновых производных, подходящих для фармацевтического использования. Эти производные являются подходящими для использования в качестве образующих с лекарствами агентов для получения клатратных комплексов, которые используются в парентеральных и других фармацевтических препаратах. Способы получения и выделения циклодекстриновых производных также предусмотрены.\nЦиклодекстриновые производные по настоящему изобретению снабжены функциональными (С2-С6-алкилен)-SO3 группами и являются, таким образом, заряженными частицами. Тот факт, что было найдено, что эти соединения обладают очень низким уровнем токсичности, является неожиданным в свете предыдущего уровня техники, полагающего, что производные циклодекстрина должны сохранять электронейтральность для поддержания отсутствия токсичности (Pitha, \"Amorphous Water-Soluble\" \"Third Int'l Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987).\nВысокая растворимость в воде циклодекстриновых производных по настоящему изобретению и их результирующая низкая нефротоксичность являются дополнительными неочевидными результатами в свете патента US № 4727064, описывающего, что для поддержания высокого уровня растворимости циклодекстриновых производных должна быть использована смесь производных.\nРастворимость в воде, проявляемая настоящими сульфоалкил циклодекстриновыми производными кажется полученной благодаря сольватации частей сульфоновой кислоты. Таким образом, не требуется гетерогенной смеси настоящих циклодекстриновых производных для того, чтобы имела место наблюдаемая повышенная сольватадия. Хотя смесь сульфоалкилэфирных производных может быть использована в соответствии с настоящим изобретением, такая смесь не требуется для повышения растворимости.\nПо предпочтительному осуществлению (1) циклодекстриновые производные по данному изобретению имеют структуры, представленные формулой (II):\n\n \n\nгде n является 4, 5 или 6;\nR1 - R9 являются каждый независимо О- или O-(С2-С6-алкилен)-SO3- группой, где, по крайней мере, одна из R1 и R2 является независимо O-(С2-С6-алкилен)-SO3- группой, предпочтительно O-(СН2)m-SO3- группой, где m является от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, (например, OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-;\nS1 - S9 каждый, независимо, фактически приемлемый катион, который включает, например, Н+, щелочные металлы (например, Li+, Na+, К+), щелочно-земельные металлы (например, Са+2, Mg+2), ионы аммония и аминокатионы так же, как катионы C1-С6-алкиламинов, пиперидина, пиразина, C1-С6-ал-каноламина и С4-С8-циклоалканоламина.\nПри другом предпочтительном осуществлении (2):\nR1 является O-(С2-С6-алкилен)-SO3- группой, предпочтительно O-(CH2)m-SO3- группой (например, ОСН2СН2СН2SO3- или ОСН2СН2СН2СН2SO3-);\nR2 - R9 являются О-;\nS1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.\nПри другом предпочтительном осуществлении (3):\nR1, R2 и R3 является каждый независимо O-(С2-С6-алкилен)-SO3- группой, предпочтительно O-(CH2)m-SO3- группой, (например, OCH2CH2CH2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-);\nR4 - R9 являются О-; и\nS1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.\nПри другом предпочтительном осуществлении (4):\nR1 - R3 определены в осуществлениях (2) и (3); выше\nпо крайней мере, один из R4, R6 и R8 являются O-(С2-С6-алкилен)- SO3- группой, преимущественно O-(СН2)m- SO3- группой (например, ОСН2СН2СН2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-).\nR5, R6 и R7 являются О-; и\nS1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.\nПри другом предпочтительном осуществлении (6):\nR1 - R6 и R8 каждый, независимо являются O-(С2-С6-алкилен)- O3- группой, предпочтительно O-(СН2)m- SO3- группой (например, ОСН2СН2СН2SO3- или OCH2CH2CH2CH2SO3-);\nR5, R6 и R7 являются О-; и\nS1 - S9 определены в осуществлении (1) выше.\nТермины \"алкилен\" и \"алкил\" в данном тексте (например, в O-(С2-С6-ал-килен)- SO3- группе или в алкиламинах) включают как линейные, так и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (например, содержащие одну двойную связь) двухвалентные алкиленовые группы и моновалентные алкильные группы, соответственно. Термин \"алканол\" в данном тексте также включает как линейные, так и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкилсоставляющие алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут располагаться в любом положении алкильной части. Термин \"циклоалканол включает незамещенные или замещенные (например, метил или этил) циклические спирты.\nНастоящее изобретение касается композиций, содержащих смесь производных циклодекстрина, имеющих структуру, представленную формулой (II), где композиция в целом содержит в среднем, по крайней мере, от 1 до 3 + 6 частей алкилсульфоновой кислоты на молекулу циклодекстрина. Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих исключительно один или единственный тип производного циклодекстрина.\nНастоящие производные циклодекстрина являются или замещенными, по крайней мере, по одной первичной гидроксильной группе (например, по крайней мере, у одного из R1-R3 имеется заместитель), или они замещены как по первичной гидроксильной группе в 3-м положении (например, как, по крайней мере, у одного из R1 - R3, так и, по крайней мере, у одного из R4, R6 и R8 имеется заместитель). Замещение по гидроксильной группе во 2-м положении, хотя теоретически и возможное, на основании исследований заявителя не кажется в действительности проявляющимся в продуктах по изобретению.\nПроизводные циклодекстрина по настоящему изобретению получены в виде очищенных композиций, предпочтительно в виде композиций, содержащих, по крайней мере, 95 % по весу производного(ых) циклодекстрина с осуществленным замещением, по крайней мере, по первичной гидроксильной группе молекулы циклодекстрина (например, R1, R2 или R3 в формуле (II), как определено 1H ЯМР при 300 МГц). В предпочтительном осуществлении могут быть получены очищенные композиции, содержащие, по крайней мере, 98 % производного(ых) циклодекстрина.\nЭто отличается от описания патента US № 3426011, в котором сообщается только о получении продуктов реакции взаимодействия циклодекстрина сультоновым реагентом. Эти продукты реакции - значительное количество незамещенного исходного циклодекстринового материала.\nВ данных предпочтительных композициях по изобретению непрореагировавший циклодекстрин в существенной степени удален, при остаточных примесях (например, * 5 % по весу от веса композиции), не оказывающих влияния при получении содержащей циклодекстринпроизводное композиции.\nБолее высокозамещенные алкилсульфоновой кислотой производные циклодекстрина по настоящему изобретению, как было обнаружено, обладают, в дополнение к характеристикам повышенной растворимости и низкой токсичности, превосходным свойством вызывать меньший разрыв мембраны. При исследованиях гемолиза красных кровяных клеток более высокозамещенные циклодекстриновые производные демонстрируют незначительный разрыв мембраны. Монозамещенные циклодекстриновые производные вызывают почти такой же разрыв мембраны, как и гидроксипропилпроизводное.\nДанные улучшенные показатели достигаются очищенными композициями по изобретению, которые содержат < 5 %, предпочтительно менее 2 %, непрореагировавшегося *-циклодекстрина, и являются особенно важными для композиций, назначаемых пациенту для парентерального применения. Заявители, однако, обнаружили, что композиции, содержащие несколько большие количества непрореагировавшего *-ци-клодекстрина, притом, что они не подходят для парентерального назначения, остаются полезными для орального назначения.\nПри внутривенном пути введения лекарства, включенного в циклодекстриновый препарат, тот не должен содержать *-циклодекстрин ввиду присущей последнему нефротоксичности. Внутривенно введенная доза получает доступ к почкам посредством пути циркуляции крови. Стоит *-циклодекстрину быть отфильтрованным клетками почки, как он проявляет нефротоксичность, вызванную разрывом клеточных мембран из-за удаления холестерина из клеточных мембран. Следовательно, существует незначительная толерантность к преобразованному циклодекстрину, содержащему остаточный *-циклодекстрин, если этот продукт используется в парентеральной форме.\nВ противоположность этому допущение остаточного *-циклодекстрина для препарата сульфоалкилэтерифицированного циклодекстрина, используемого в оральных формах, может быть большим. Оральная абсорбция *-цикло-декстрина ограничена (если она вообще есть), и удаление *-циклодекстрина в \"the feces\" будет предотвращать какую-то ни было нефротоксичность. Однако уровень *-циклодекстрина, который может быть, допустим, в форме для орального применения будет зависеть от других характеристик материала, в частности, от присущей ему водной растворимости.\nТаким образом, сульфоалкилэтерифицированные производные по настоящему изобретению могут быть использованы в форме для орального применения, даже если непрореагировавший *-циклодекстрин содержится в количестве до 50 %, хотя предпочтительное количество ограничено менее 40, а более предпочтительно менее 25 %.\nПолучение производных циклодекстрина (ЦД).\nОписанные производные циклодекстрина могут быть получены, главным образом, растворением циклодекстрина в водном основании при подходящей температуре, например, от 70 до 80 °С, при максимально высокой концентрации. Например, для получения производных циклодекстрина по осуществлению (4), количество происходящего алкил сультона, соответствующее числу молей присутствующих первичных гидроксильных групп ЦД, добавляются при энергичном перемешивании для достижения максимального контактирования в гетерогенной фазе.\nДля получения производных циклодекстрина по осуществлению (2) берут мольное количество алкил сультона, соответствующее числу молей используемого ЦД. Как легко может определить специалист, для получения производных циклодекстрина по осуществлению (1), которые включают производные циклодекстрина как по осуществлению (4), так и по (2), количество алкилсультона, при этом используемого, определено выше. Другие производные циклодекстрина, предусмотренные настоящим изобретение, получены Mutatis Mutandis.\nСмесь подвергают взаимодействию до образования одной фазы, что указывает на израсходование алкилсультона. Реакционную смесь разбавляют равным количеством воды и нейтрализуют кислотой, такой как соляной кислотой. Раствор затем подвергают диализу для удаления примесей с последующим концентрированием ультрафильтрацией.\nКонцентрированный раствор затем подвергают ион-обменной хроматографии для удаления непрореагировавшего циклодекстрина и далее сушат вымораживанием (лиофильная сушка) с получением желаемого продукта.\nЦД, используемый в настоящем изобретении, может быть любым ЦД, полученным известным способом, например, действием циклодекстрин-глюканотрансферазы (CG Tase, E.C., 2.4.1.19) на крахмал. Таким образом, ЦД здесь обозначает *-ЦД, в котором шесть глюкозных единиц связаны вместе по *-1,4-связи, *-ЦД, в котором семь глюкозных единиц связаны вместе, или *-ЦД, в котором восемь глюкозных единиц связаны вместе, или их смесь. При этом использование *-ЦД наиболее предпочтительно для получения особенно преобразованных продуктов широкой полезности.\nКак отмечается выше и в зависимости от требуемого производного циклодекстрина количество используемого в качестве агента преобразования сультона не может быть более одного мольного эквивалента относительно числа первичных гидроксильных групп, представленных в ЦД, хотя оптимальное количество может быть отчасти зависимым от концентрации реагента. В качестве ускорителя может быть использован гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия. При этом, гидроксид натрия является предпочтительным ввиду его низкой цены. Его количество должно быть больше, чем около 30 мольных эквивалентов и будет предпочтительным при уровне от 80 до 200 мольных эквивалентов при концентрации реагента на уровне выше, чем 10 % (в/в), предпочтительно уровня от 40 до 60 % (в/в).\nВ качестве реакционной среды может быть использован любой растворитель, который является по существу инертным по отношению к частичному алкилированию. Типичными примерами является вода, ДМФА, ДМСО и их смеси, но использование одной воды предпочтительно для облегчения последующей обработки.\nТип и концентрация алкилсультона и щелочи не являются существенными для реакции. Однако, реакцию обычно проводят при перемешивании при температуре от 10 до 80 °С в течение одного часа, предпочтительно от 20 до 50 °С в течение от 5 до 20 ч.\nДля выделения и очистки целевых соединений из реакционных смесей могут быть применены широко известные в данной области методы. Они включают экстракцию органическими растворителями, диализ, адсорбционную хроматографию с активированным углем, силикагелем, оксидом алюминия и другими адсорбентами, хроматографию с использованием в качестве носителя поперечно-связанного декстрина, стирол/дивинил-бензол сополимеров и других поперечносвязанных полимеров и их сочетание.\nПолучение клатратных комплексов.\nКлатратные комплексы по изобретению могут быть получены любым известным в данной области способом получения комплексов циклодекстринов.\nНапример, для получения клатратных комплексов производное циклодекстрина растворяют в воде или органический смешивающийся с водой растворитель может быть добавлен к физиологически активному соединению (лекарству), растворенному в органическом растворителе, который смешивается с водой. После нагревания смеси желаемый продукт получают концентрированием смеси при пониженном давлении или оставляют охлаждаться. В этом случае отношение смешиваемых органического растворителя и воды может соответствующим образом варьироваться в соответствии с растворимостью материала и продуктов.\nПримеры лекарств, которые могут входить в комплексы с производными циклодекстрина включают дифенил гидантоин, адифенин, аллобарбитал, аминобензойную кислоту, амобарбитал, ампициллин, анетол, аспирин, азопропазон, азулен барбитуровую кислоту, беклометазон, беклометазон дипропронат, бензциклан, банзальдегид, бензокаин, бензодиазепин, бензотиазид, бетаметазон, бетаметазон 17-валерат, бром-бензойную кислоту, бромизовалерилмочевину, бутил-п-аминобензоат, хлоральгидрат, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорбензойную кислоту, хлорпромазин, коричную кислоту, хлорфибрат, коэнзим А, кортизон, кортизон ацетат, циклобарбитал, циклогексил антранилат, деоскихолевую кислоту, дексаметазон, дексаметазон ацетат, диазепам, дигитоксон, дигоксин, экстрадиол, фторфенамовую кислоту, фторхинолон ацетонид, 5-фторурацил, фторбипрофен, гризеофульфин, кваазулен, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, ибупрофен, индикан, индометацин, иод, кетопрофен, антибиотики группы ланкацидина, мефанамовую кислоту, менадион, мефорбарбитал, метбарбитал, метициллин, метроиндазол, митомицин, нитразепам, нитроглицерин, нитрозомочевина, параметазон, фенециллин, фенобарбитал, фенобарбитон, пентобарбитал, фенилбутановую кислоту, фенилвалериановую кислоту, фенитоин, преднизолон, преднизолон ацетат, прогестерон, пропилпарабен, просциллардин, серии простагландина А, серии простагландина В, серии простагландина Е, серии простагландина F, хинолоновые антимикробные препараты, резерпин, спиронолактон, сульфацетамид натрия, сульфонамид, тестостерон, талимодин, тиамин дилаурилсульфат, тиамфениолпальмитат, тиопентал, триамцинолон, витамин А, витамин D3, витамин Е, витамин К3 и варфарин.\nЛекарство может быть растворено в воде или в органическом растворителе (как смешивающимся, так и не смешивающимся с водой). Подходящие растворители включают, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид и низшие алифатические спирты. Предпочтительно лекарство растворено либо в воде, либо в смеси воды и смешивающегося с водой растворителя, такого как метанол или этанол. Лекарство также может быть суспендировано в воде.\nПосле достижения равновесия комплекс может быть выделен любым приемлемым способом, например, лиофилизацией, упариванием растворителя, отделением осадка (высаживанием - пер.), низкотемпературной кристаллизацией или разбрызгивательной сушкой. Циклодекстриновые комплексы включения могут быть также получены физическим размолом или замешиванием циклодекстрина в гостевой молекуле с или без небольшого количества растворителя.\nСоотношение производного циклодекстрина и лекарства, используемого для приготовления клатратных комплексов по изобретению может быть любым приемлемым соотношением, но подходящим является, когда производное циклодекстрина берется в мольном избытке.\nПоложительный эффект от изобретения может быть получен при мольном соотношении производного циклодекстрина к лекарству порядка от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 2:1 до 5:1, например 3:1, и при использовании методов и соотношений, указанных выше. Комплексы легко получаются с содержанием вплоть до 20 % по весу лекарства. Однако, принимая во внимание низкие дозы обычно назначаемых лекарств и трудность приготовления гомогенных смесей активного ингредиента и наполнителей, возможно желательным является получение комплекса с избытком наличия производного циклодекстрина, например, комплексы, содержащие порядка от 0.1 до 10 % по весу лекарства, в частности, уровни от 0.5 до 0.2 % по весу.\nКлатратные комплексы по изобретению обеспечивают более приемлемый путь введения лекарств, поскольку циклодекстрин действует только как солюбилизирующий агент, без влияния на терапевтическое поведение лекарства любым способом.\nКомпозиция, содержащая клатратные комплексы по изобретению.\nТаким образом, изобретение, кроме того, касается комплекса включения, как указано выше, для использования его в медицине или ветеринарии. Комплекс для использования в виде лекарства может быть представлен в виде фармацевтического препарата.\nДалее, изобретение касается, с другой стороны, фармацевтического препарата, содержащего комплекс включения лекарства с циклодекстриновым производным и фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Носители должны быть \"приемлемыми\" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не быть опасными для реципиента. Удобно, чтобы фармацевтический препарат был в единично дозированной форме. Каждая единичная доза будет подходящим образом содержать количество лекарства, обычно включенного в единичную дозу такого лекарства в отсутствие циклодекстрина. Фармацевтическими препаратами могут быть любые препараты, в виде которых могут использоваться для лечения комплексы включения, и содержат препараты, подходящие для орального, внутриносового, внутриглазного или парентерального (включая внутримышечное и внутривенное) применения. Препараты могут быть в зависимости от назначения представлены удобно в дробных дозированных единицах и могут быть получены любым из способов, хорошо известных специалистам в области фармации. Все способы включают стадию объединения активного соединения с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или с обоими и затем, если необходимо, формирование продукта в желаемый препарат.\nФармацевтические препараты, подходящие для орального применения, в которых носитель - твердое вещество, в большинстве случаев представлены в виде единично дозированных препаратов, таких как пилюли, капсулы, каше или таблетки, каждый из которых содержит определенное количество активного ингредиента. Таблетки могут быть получены прессованием или формованием, необязательно с одним или более удобным ингредиентом. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием на соответствующей машине активного соединения в свободнотекущем виде, таком как порошок или гранулы, необязательно смешанном со связующим, смазкой, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом, формованные таблетки могут быть получены формованием инертного жидкого разбавителя. Таблетки могут быть необязательно покрыты и, если не покрыты, могут быть необязательно помечены. Капсулы могут быть получены наполнением активным соединением, либо один, либо в смеси с одним или более удобным ингредиентами, капсульных емкостей и затем запечатыванием их обычным методом. Каше и подобные наполняют активным ингредиентом вместе с любым удобным(ми) ингредиентом(ами) и запечатывают в оболочку из рисовой бумаги.\nТаблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, которые подходят для приготовления таблеток. Этими добавками могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или разрыхляющие агенты, например, маисовый крахмал, или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или acacia, или смазывающие агенты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть непокрыты, или они могут быть покрыты известными способами для задерживания разрушения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и таким образом обеспечения поддержания действия в течение длительного периода. Например, может быть использован задерживающий во времени материал, такой, как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат, индивидуально или с воском.\nНастоящее изобретение также охватывает комплексы по настоящему изобретению в фармацевтических препаратах, проявляющих задерживаемое (пролонгированное) высвобождение лекарства. Фармацевтические препараты, проявляющие задерживание освобождения лекарства вообще известны. Такие препараты включают инертные полимеры или биоразрушающиеся поликислоты, в которых активный ингредиент (настоящий комплекс) либо диспергирован, ковалентно связанный по подвижным связям, либо помещен в полость между полимерными мембранами. Задерживаемое высвобождение достигается путем диффузии активного ингредиента через полимерную матрицу или гидролизом каких-то имеющихся ковалентных связей.\nЗамедленное освобождение может быть также представлено освобождением активного ингредиента с помощью осмотических насосов. Осмотические насосы содержат резервуар с раствором или суспензией активного ингредиента (например, настоящий комплекс), окруженный полупроницаемой мембраной, содержащий проход для лекарства. По мере того, как вода проникает сквозь полупроницаемую мембрану, раствор комплекса выталкивается через проход и высвобождается.\nПроизводные циклодекстрина по изобретению действуют как лекарственные солюбилизирующие агенты в данной системе. Настоящие производные циклодекстрина могут также действовать как осмотические управляемые агенты, обеспечивающие возможность для наполнения водой такой системы.\nФармацевтические препараты, подходящие для орального применения, в которых носителем является жидкость, могут быть удобно представлены в виде раствора в водной или неводной жидкости или в виде масло-в-воде или вода-в-масле жидкой эмульсии. Фармацевтические препараты для парентерального применения удобно представлены в виде контейнеров с единичной дозой или с мульти-дозой, которые запечатаны после введения препаратной единицы, требуемой для применения.\nПрепараты для орального использования могут быть также представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например, арахисовым маслом, масло земляного ореха, жидким парафином или оливковым маслом.\nНеобходимо учесть, что в дополнение к вышеупомянутым несущим ингредиентам фармацевтические препараты, указанные выше, могут содержать, в количестве подходящего один или более дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферирующие агенты, ароматизирующие агенты, связующие, поверхностно-активные агенты, загустители, смазки, предохраняющие агенты (включая антиоксиданты) и подобные, и вещества, включенные с целью поддержания изотоничности препарата в крови реципиента, которому они предназначены.\nДля этих целей соединения по настоящему изобретению могут быть назначены орально, местно, интраназально, внутриглазным способом, парентерально, ингаляционным опрыскиванием или ректально в виде препаратов с дозированными единицами, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, добавки и растворители. Термин парентеральный, используемый здесь, включает подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутрижелудочные инъекции или методы влияния. Помимо применения для лечения теплокровных животных, таких как м","f572":"1. Очищенные производные сульфоалкильных эфиров циклодекстрина или их смесь, где производные циклодекстрина представлены общей формулой\n\n \n\nгде n=4, 5 или 6; \nR1-R9 каждый независимо - О  или О(С2-C6-алкилен)-SO3 -группой и, по меньшей мере, один из R1 и R2 независимо - указанная О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа; S1-S9 - каждый независимо фармацевтически приемлемый катион, указанные производные содержат в среднем примерно 1-(3n+6)С2-С6-сульфоалкильных групп на 1 молекулу циклодекстрина, а содержание недериватизированного циклодекстрина в указанной смеси превышает 5, но менее 50 мас. %.\n2. Производные по п.1, где каждый R1, R2 и R3 независимо -О-(C2-С6-алкилен)-SO3 -группа.\n3. Производные по п.1, где, по крайней мере, один из R1, R2 и R3 независимо -О-(СН2)m-SO3 -группа, где m=2-6, целое число.\n4. Производные по п.1, где R1-R3 независимо -О-(СН2)m-SO3 -группа, где m=3 или 4.\n5. Производные по п.1, где, по крайней мере, один из R4, R6 и R8 независимо -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа, R5, R7 и R9 - все - О .\n6. Производные по п.2, где, по крайней мере, один из R4, R6 и R8 независимо -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа, R5, R7 и R8 - все - О .\n7. Производные по п.2, где R4, R6 и R8 - каждый -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа, R5, R7 и R9 - О .\n8. Производные по п.1, где n = 5.\n9. Производные по п.8, где С2-С6-алкилен является С3-алкиленом.\n10. Производные по п.8, где С2-С6-алкилен является С4-алкиленом.\n11. Производные по п.9, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около одной О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группы на 1 молекулу циклодекстрина.\n12. Производные по п.9, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около 3, 6 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина.\n13. Производные по п.9, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около 7 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина.\n14. Производные по п.10, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около одной О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группы на 1 молекулу циклодекстрина.\n15. Производные по п.10, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около 4, 7 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина.\n16. Производные по п.10, где производные циклодекстрина в указанной смеси содержат в среднем около 7 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина. \n17. Производные по п.1, где указанная смесь содержит менее 40 % непреобразованного циклодекстрина.\n18. Производные по п.8, где указанная смесь содержит менее 40 % непреобразованного циклодекстрина.\n19. Производные по п.9, где указанная смесь содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n20. Производные по п.10, где указанная смесь содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n21. Производные по п.1, где указанная смесь содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n22. Производные по п.8, где указанная смесь содержит менее 25 % непреобразованного циклодекстрина.\n23. Производные по п.9, где указанная смесь содержит менее 25 % непреобразованного циклодекстрина.\n24. Производные по п.10, где указанная смесь содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n25. Клатратный комплекс производных циклодекстрина с лекарственным веществом, отличающийся тем, что производные циклодекстрина представлены общей формулой II\n\n \n\nгде n=4, 5 или 6; \nR1-R9 каждый независимо -О  или О-(С2-C6-алкилен)-SO3 -группа и, по крайней мере, один из R1 и R2 независимо О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа; \nS1-S9 - каждый независимо - фармацевтически приемлемый катион, причем указанные производные в среднем содержат примерно 1-(3n+6)С2-С6-сульфоалкильных групп на 1 молекулу указанного циклодекстрина, причем содержание недериватизированного циклодекстрина в указанной смеси находится в интервале примерно от более 5, но менее 50 мас. %, а молярное соотношение производного циклодекстрина лекарственного вещества находится в интервале от 10 : 1 до 1 : 10, предпочтительно от 2 : 1 до 5 : 1.\n26. Комплекс по п.25, где R1 - R3 каждый независимо -О(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа.\n27. Комплекс по п.25, где, по крайней мере, один из R4, R6 и R8 независимо -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа, R5, R7 и R9 - О .\n28. Комплекс по п.25, где, по крайней мере, один из R4, R6 и R8 независимо -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа, R5, R7 и R9 - О .\n29. Комплекс по п.28, где R4, R6 и R8 каждый независимо -О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -группа.\n30. Комплекс по п.25, где указанное лекарство является одним, выбранным из группы, содержащей, но не ограничивающейся этим: амобарбитал, ампициллин, аспирин, беклометазон, бензокаин, бензодиазепины, бетаметазон, хлорамбуцил, хлорамфеникол, хлорпромазин, хлофибрат, коэнзим А, кортизон, кортизон ацетата, циклобарбитал, дексаметазон, дексаметазон ацетат, диазепам, дигитоксин, дигоксин, эстрадиол, 5-фторурацил, фторбипрофен, гризеофульвин, гидрокортизон, гидрокортизон ацетата, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, метициллин, метронидазол, митомицин, нитразепам, нитроглицерин, пенициллин, пентабарбитал, фенобарбитал, фенобарбитон, фенилтоин, преднизолон, преднизолон ацетат, прогестерон, простангландины А серии, простангландины В серии, простангландины Е серии, простангландины F серии, резерпин, сульфацетамид натрия, тестостерон, витамин А, витамин D3, витамин Е, витамин К3 и варфарин.\n31. Комплекс по п.25, где n=5.\n32. Комплекс по п.31, где С2-C6-алкилен является С4-алкиленом.\n33. Комплекс по п.31, где указанный С2-C6-алкилен является С3-алкиленом.\n34. Комплекс по п.32, где указанные производные циклодекстрина в указанной композиции содержат в среднем около 1; 3, 6 или 7 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина.\n35. Комплекс по п.33, где указанные производные циклодекстрина в указанной композиции содержат в среднем около 1; 4, 7 или 7 О-(С2-С6-алкилен)-SO3 -групп на 1 молекулу циклодекстрина.\n36. Комплекс по п.25, где указанная композиция содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n37. Комплекс по п.31, где указанная композиция содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n38. Комплекс по п.32, где указанная композиция содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n39. Комплекс по п.33, где указанная композиция содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n40. Комплекс по п.34, где указанная композиция содержит менее 40 % бета-циклодекстрина.\n41. Комплекс по п.35, где указанная композиция содержит менее 40 % \nбета-циклодекстрина.\n42. Комплекс по п.25, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n43. Комплекс по п.31, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n44. Комплекс по п.32, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n45. Комплекс по п.33, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n46. Комплекс по п.34, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n47. Комплекс по п.35, где указанная композиция содержит менее 25 % бета-циклодекстрина.\n48. Фармацевтическая композиция для орального применения, содержащая фармацевтический орально приемлемый носитель и клатратный комплекс производного циклодекстрина с лекарством, отличающаяся тем, что указанный комплекс образован с производным циклодекстрина, как описано в пп.25-47.","f731":"Дзе Юниверсити оф Канзас, (US)","f732":"Роджер Раевски (US), (US); Валентино Ж. Стелла (US), (US)","f733":"Дзе Юниверсити оф Канзас, (US)","f510":"A61K 31/715, A61K 31/724, C08B 37/16","f941":"Досрочно прекращен из-за неуплаты пошлины \nБюллетень № 12/2013","f149":null,"f460":"28.02.2001, Бюл. №3, 2001","status_inv":"0","rank":0.057308756}], "fields": [{"id": "_id", "type": "int"}, {"id": "id_inv", "type": "text"}, {"id": "f000", "type": "text"}, {"id": "f210", "type": "text"}, {"id": "f220", "type": "text"}, {"id": "f100", "type": "text"}, {"id": "f101", "type": "text"}, {"id": "f150", "type": "text"}, {"id": "f310", "type": "text"}, {"id": "f540", "type": "text"}, {"id": "f571", "type": "text"}, {"id": "f572", "type": "text"}, {"id": "f731", "type": "text"}, {"id": "f732", "type": "text"}, {"id": "f733", "type": "text"}, {"id": "f510", "type": "text"}, {"id": "f941", "type": "text"}, {"id": "f149", "type": "text"}, {"id": "f460", "type": "text"}, {"id": "status_inv", "type": "text"}, {"id": "rank", "type": "float"}], "_links": {"start": "/api/action/datastore_search?q=jones&resource_id=80d68f3b-9142-4753-a93e-fd71dc59c378", "next": "/api/action/datastore_search?q=jones&resource_id=80d68f3b-9142-4753-a93e-fd71dc59c378&offset=100"}, "total": 3, "total_was_estimated": false}}